14:00 uur 10-02-2020

Aptorum Group kondigt verdere positieve gegevens aan voor haar ALS-4 anti-virulentie (niet-bacteriedodende) kleine-molecule-geneesmiddelkandidaat voor de behandeling van infecties veroorzaakt door Staphylococcus Aureus en beoogd op schema voor…

 

Aptorum Group kondigt verdere positieve gegevens aan voor haar ALS-4 anti-virulentie (niet-bacteriedodende) kleine-molecule-geneesmiddelkandidaat voor de behandeling van infecties veroorzaakt door Staphylococcus Aureus en beoogd op schema voor IND-indiening in tweede helft

NEW YORK–(BUSINESS WIRE)– Aptorum Group Limited (NASDAQ: APM) (‘Aptorum Group’), een biofarmaceutisch bedrijf dat zich richt op de ontwikkeling van nieuwe therapieën om te voldoen aan wereldwijde onvervulde medische behoeften, kondigt verdere positieve gegevens aan van haar huidige onderzoeken die nieuwe geneesmiddelen (IND) voor ALS-4 mogelijk maken, een kleine-molecule-geneesmiddelkandidaat geïndiceerd voor de behandeling van infecties veroorzaakt door Staphylococcus aureus (of ‘S. aureus’), inclusief methicillineresistente Staphylococcus aureus (MRSA, een van de ‘superbacteriën’), gebaseerd op een nieuwe niet-bacteriedodende anti-virulentiebenadering. Afhankelijk van de voltooiing van de huidige studies streeft Aptorum Group ernaar IND in te dienen voor ALS-4 in de tweede helft van 2020 en te beginnen met een fase 1-studie in Noord-Amerika.

ALS-4 is een klein molecuul dat dehydrosqualeendesaturase van S. aureus (incl. MRSA) remt, een enzym dat kritisch betrokken is bij de biosynthese van staphyloxanthine, een algemeen zichtbaar ‘gouden pigment’ dat de bacteriën bedekt. Aangenomen wordt dat staphyloxanthine primair verantwoordelijk is voor het afweermechanisme van de bacteriën tegen de aanval van reactieve zuurstofsoorten (ROS) die worden ingezet door fagocytische cellen en neutrofielen.1

Door de productie van staphyloxanthine te remmen zorgt ALS-4 er volgens ons voor dat S. aureus zeer gevoelig wordt voor de immuunafweer van de gastheer (zie hieronder voor in vivo gegevens en experimenteel overzicht). Dit nieuwe mechanisme verschilt aanzienlijk van de bacteriedodende aanpak, gevonden in momenteel op de markt gebrachte antibiotica die worden gebruikt om S. aureus te behandelen en die toenemende problemen met de resistentie tegen geneesmiddelen ervaren2. In het bijzonder vertonen MRSA-infecties bij mensen doorgaans hoge morbiditeits- en mortaliteitscijfers en kunnen ze metastatische of gecompliceerde infecties veroorzaken, zoals infectieuze endocarditis of sepsis, waarbij recidief en ziekenhuisopname na S. aureus-bacteriëmie vaak optreden en duur zijn3.

Op basis van onze testen in een overlevingsmodel voor rattenbacteriëmie werd een dodelijke (109 CFU) dosis MRSA (USA300-LAC) geïntroduceerd via de staartader. ALS-4 werd oraal toegediend met 10 mg/kg per dier, 30 minuten na de infectie gedurende tweemaal daags daarna (N=9). Een onbehandelde controlegroep kreeg een steriele vehikeloplossing (N=9). De overleving werd 7 dagen lang gevolgd. 0 van de 9 dieren (0%) in de onbehandelde controlegroep overleefde tot na dag 4; daarentegen overleefden 5 van de 9 dieren (56%) behandeld met ALS-4 tot na dag 7, waarvan is vastgesteld dat het statistisch significant is, vergeleken met de controlegroep (p=0,013).

Daarnaast hebben we een onderzoek uitgevoerd in een niet-dodelijk infectiemodel voor rattenbacteriëmie. De dieren werden uitgedaagd met een niet-dodelijke (107 CFU) dosis MRSA (USA300-LAC) via de staartader. Om een realistischer klinisch scenario te simuleren werd de behandeling 14 dagen na de modelinductie geïntroduceerd, waarbij ALS-4 tweemaal daags oraal werd toegediend met 10 mg/kg per dier (N=8). Een onbehandelde controlegroep kreeg een steriele vehikeloplossing (N=8). Na 7 dagen behandeling met ALS-4 werden de nieren verzameld en werden de bacterietiters gemeten. Opmerkelijk genoeg verminderde ALS-4 de bacteriebelasting van het orgaan met 99,5%, van 63.096 ± 18 CFU/g in de controlegroep tot 316 ± 49 CFU/g in de met ALS-4 behandelde groep, waarvan is vastgesteld dat het statistisch significant is (p=0,01).

Last but not least, ALS-4 heeft met succes de productie van staphyloxanthine in 11 stammen van S. aureus geremd. Deze omvatten 5 stammen van methicilline-gevoelige S. aureus (MSSA): SH1000, HG003, USA300-JE2, Newman en ATCC29213 met een IC50 van respectievelijk 70,5 ± 6 nM, 54,4 ± 4 nM, 37,7 ± 4 nM, 23,7 ± 1 nM en 30,02 ± 5 nM; 5 stammen van methicilline-resistente S. aureus (MRSA): USA300, USA300-3, USA300-LAC, ST239III en COL, met een IC50 van respectievelijk 30,8 ± 5 nM, 42,8 ± 6 nM, 43,6 ± 5 nM, 16,3 ± 8 nM en 0,9 ± 1 nM; en 1 stam van vancomycine-intermediair S. aureus (VISA), Mu3 met een IC50 van 2,6 ± 1 nM.

Op basis van onze testen zijn we van mening dat ALS-4 de vatbaarheid van S. aereus, inclusief MRSA, voor oxidatieve schade verhoogt door remming van de productie van staphyloxanthine. In een waterstofperoxide-dodingstest demonstreerde ALS-4 na de toevoeging van 1,5% H2O2 een extra reductie van bacteriële CFU met 93,5%, van 61.600 ± 6437 CFU/ml in de onbehandelde groep tot 4.000 ± 230 CFU/ml in de met ALS-4 behandelde groep, waarvan is vastgesteld dat deze statistisch significant is (p=0,003).

Met betrekking tot de studie die is uitgevoerd voor het onderzoeken van het vermogen van ALS-4 om antibioticaresistentie in S. aereus te induceren na langdurige blootstelling, werd USA300-LAC gedurende 10 dagen in 3 verschillende omstandigheden gekweekt. Voor de behandelingsgroep werd 1 µM ALS-4 toegevoegd; voor de positieve controlegroep werd 0,12 µg/ml clindamycine en 16 µg/ml erytromycine toegevoegd van dag 1 tot dag 4, waarna clindamycine werd teruggetrokken. Voor de negatieve controlegroep werd dimethylsulfoxide (DMSO) toegevoegd. Op dag 11 werden de bacteriën geoogst en vervolgens 16 uur gekweekt voor de bepaling van de MIC van clindamycine. De langdurige blootstelling aan ALS-4 of DMSO heeft geen invloed op de MIC-waarde van clindamycine (0,12 µg/ml); terwijl de langdurige blootstelling aan clindamycine + erytromycine de antibioticaresistentie snel activeert, waarbij de MIC steeg van 0,12 µg/ml tot meer dan 5 µg/ml.

Op basis van onze studie zijn we van mening dat ALS-4 waarschijnlijk niet vatbaar is voor geneesmiddelresistentie, omdat het niet-bacteriedodend is. Groeiremmingsonderzoeken werden uitgevoerd op verschillende stammen van S. aureus en andere bacteriën, waaronder 3 stammen van MSSA (ATCC29212, SH1000 en HG003), 1 stam van MRSA (USA300), 1 stam van VISA (ATCC700698 Mu3), evenals 6 verschillende bacteriën (E. coli, A. baumannii, S. cerevisiae, B. subtilis, E. faecalis en K. pneumoniae). In alle geteste bacteriestammen werd geen groeiremmend effect waargenomen bij de hoogste geteste concentratie ALS-4 (250 uM). Daarom lijkt ALS-4 geen directe bacteriostatische of bacteriedodende activiteit te hebben tegen vele soorten bacteriën, waardoor de selectiedruk voor het optreden van geneesmiddelresistentie sterk wordt verminderd.

We hebben ook de mogelijke impact op de werkzaamheid van vancomycine, de steunpilaar van de behandeling van infecties veroorzaakt door MRSA, beoordeeld in combinatie met ALS-4. 8 verschillende stammen van S. aureus (USA300 FPR3757, USA300-3, USA300-LAC, USA300-JE2, Mu3, HG003, ATCC29213 en klinisch isolaat ST239III) werden in deze studie gebruikt. Onze gegevens toonden aan dat geen effect op de MIC van vancomycine werd waargenomen wanneer de concentratie ALS-4 lager was dan 25 μM. Daarom zijn wij van mening dat ALS-4 de werking van vancomycine niet verstoort.

Vergeleken met de huidige steunpilaar van de behandeling van S. aureus-infecties zoals vancomycine of daptomycine, die doorgaans wordt toegediend in een IV-injecteerbare vorm (met uitzondering van vancomycine in orale vorm die specifiek is voor de behandeling van uitsluitend Clostridium difficile diarree en staphylococcus enterocolitis), maakt een orale actieve stof een bredere marktpenetratie mogelijk, zowel voor poliklinische als potentiële profylactische markten.

GLP-toxiciteitsgegevens

ALS-4 ondergaat momenteel IND-ondersteunende onderzoeken en heeft tot nu toe positieve veiligheidsprofielen laten zien. Zoals toegelicht in ons vorige persbericht van 9 september 2019, vertoonde ALS-4 geen mutageniteit in de in vitro Ames-tests. Onze momenteel gegenereerde in vitro micronucleustestresultaten toonden ook aan dat ALS-4 niet genotoxisch is, wat wijst op de niet-mutagene aard van het geneesmiddel. Bovendien voorspellen de resultaten van de in vitro hERG-teststudie een laag risico dat ALS-4 cardiale QT-verlenging veroorzaakt.

Ga voor de meer algemene presentatie naar: http://ir.aptorumgroup.com/static-files/bcf77574-7bd6-4b9d-8110-d53837238f16

Ga voor de meer technische presentatie naar: http://ir.aptorumgroup.com/static-files/66346f79-7a03-474a-89be-0eaafaa00d9d

Over Aptorum Group Limited

Aptorum Group Limited (Nasdaq: APM) is een farmaceutisch bedrijf dat zich toelegt op het ontwikkelen en commercialiseren van nieuwe therapieën om onvervulde medische behoeften aan te pakken. Aptorum Group streeft therapeutische projecten na in weesziekten, infectieziekten, metabole ziekten en andere ziektegebieden.

Ga voor meer informatie over Aptorum Group naar www.aptorumgroup.com.

Disclaimer en uitspraken met betrekking tot de toekomst

In dit persbericht zijn uitspraken over Aptorum Group Limited en haar verwachtingen, plannen en vooruitzichten voor de toekomst opgenomen die moeten worden beschouwd als uitspraken met betrekking tot de toekomst (“forward-looking statements”) in de zin van de Private Securities Litigation Reform Act uit 1995. In deze context worden uitspraken in dit persbericht die geen uitspraken over historische feiten zijn, geacht uitspraken met betrekking tot de toekomst te zijn. In sommige gevallen zijn uitspraken met betrekking tot de toekomst te herkennen aan uitdrukkingen als “mogelijk”, “zouden”, “verwachten”, “plannen”, “voorzien”, “kunnen”, “intentie”, “streven”, “begroten”, “overwegen”, “geloven”, “schatten”, “voorspellen”, “potentieel” of “blijven” of de ontkenning van dergelijk uitdrukkingen, of andere vergelijkbare uitdrukkingen. De Aptorum Group heeft deze uitspraken met betrekking tot de toekomst, waaronder uitspraken over de verwachte tijdlijnen voor de indiening van aanvragen en proeven, grotendeels gebaseerd op haar huidige verwachtingen en vooruitzichten met betrekking tot gebeurtenissen en trends waarvan zij verwacht dat deze gevolgen zullen hebben voor het bedrijf, de financiële omstandigheden en het resultaat van de bedrijfsactiviteiten. Deze uitspraken met betrekking tot de toekomst weerspiegelen slechts de situatie zoals deze heerst op de datum van dit persbericht en zijn onderworpen aan een aantal risico’s, onzekerheden en aannamen, waaronder, zonder beperking, risico’s verbonden aan de aangekondigde wijzigingen in het management en de organisatie, het voortgezette dienstverband en de beschikbaarheid van essentiële personeelsleden, het vermogen om het productassortiment uit te breiden door nieuwe producten aan te bieden voor nieuwe consumentensegmenten, ontwikkelingsresultaten, de geanticipeerde groeistrategieën van het bedrijf, geanticipeerde trends en uitdagingen binnen de sector, verwachtingen met betrekking tot, en de stabiliteit van, de supply chain, en de risico’s die meer in detail worden beschreven op Formulier 20-F van de Aptorum Group en andere documenten die mogelijk in de toekomst door de Aptorum Group bij de SEC worden ingediend. Als gevolg daarvan zijn de verwachtingen die worden uitgesproken in dergelijke uitspraken met betrekking tot de toekomst onderhevig aan veranderingen. De Aptorum Group neemt niet de verplichting op zich om uitspraken met betrekking tot de toekomst in dit persbericht bij te werken in geval van nieuwe informatie, toekomstige gebeurtenissen of andere omstandigheden.


1 mBio 2017 8(5): e01224-17

2 Microbiol Spectr. maart 2019; 7(2)

3 Clin Infect Dis. 27 nov. 2019; 69(12):2112-2118

Deze bekendmaking is officieel geldend in de originele brontaal. Vertalingen zijn slechts als leeshulp bedoeld en moeten worden vergeleken met de tekst in de brontaal, die als enige rechtsgeldig is.

Contacts

Investeerders:

Tel: +852 2117 6611

E-mail: investor.relations@aptorumgroup.com

Media:

Tel: + 852 2117 6611

E-mail: info@aptorumgroup.com

Check out our twitter: @NewsNovumpr